登革熱無藥可醫有解了！國衛院、成大耗10年找到2關鍵　有望研發特效藥

打破登革熱沒有「特效藥」瓶頸！國家衛生研究院與成功大學醫學院歷經10年研究，找出引發登革熱重症「細胞激素風暴」的關鍵訊號軸「CLEC5A」、「TLR2」，並成功開發雙特異性抗體，能有效抑制此共同發炎機制。研究也發現，未來具有發展為COVID-19、茲卡病毒、日本腦炎及其他黃病毒感染之廣效抗發炎生物藥（broad-spectrum host-directed biologic）的潛力。

每年全球數億人感染登革病毒，其中部分患者可能惡化為重症，出現細胞激素風暴（cytokine storm）、休克及多重器官衰竭等致命併發症。目前全球缺乏直接抑制登革熱過度發炎反應的標靶治療，如何在不影響人體清除病毒能力前提下，有效調控免疫失衡反應，是登革熱治療的重要研究方向。目前登革熱臨床治療以支持性療法為主。

國衛院免疫醫學研究中心特聘研究員謝世良與成大醫學院醫學檢驗生物技術學系教授王貞仁研究團隊，最新研究首度證實，登革病毒感染所誘發的「重症發炎反應」是由先天免疫受體CLEC5A與TLR2共同形成促進發炎的關鍵訊號軸。

研究團隊發現，登革病毒感染所誘發的重症發炎反應並非由單一免疫受體所驅動，而是由先天免疫受體CLEC5A與TLR2共同形成促進發炎的關鍵訊號軸。一再證實，謝世良研究團隊此前已利用基因剔除小鼠，證實登革病毒可經由CLEC5A及TLR2引起細胞激素風暴。

為了進一步證明同時阻斷CLEC5A與TLR2能有效抑制登革病毒誘發的過度發炎反應，研究團隊花費數年生產雙特異性抗體（bispecific antibody），做為全新以宿主導向（host-directed）的嶄新治療策略。

研究團隊分析人類巨噬細胞感染四種不同血清型登革病毒後的免疫反應，結果發現四種血清型皆會誘發高度相似的發炎細胞激素圖譜，包括TNF-α、IL-6、IL-8與MCP-1等與登革熱重症密切相關的重要發炎因子，顯示不同血清型病毒可能利用活化相同的宿主免疫發炎訊號路徑，進而誘發重症。

王貞仁研究團隊此前也利用反向遺傳學技術，建立攜帶2015年臺灣登革熱流行期間重症病例中所發現之NS1胺基酸變異的第二型登革病毒，進一步評估重症相關NS1變異是否改變病毒誘發的免疫反應。研究結果發現，攜帶重症相關NS1變異的病毒可誘發更強烈的發炎反應，顯示不同毒力特性的病毒株仍可能透過相同的宿主免疫訊號軸放大發炎反應，進一步支持CLEC5A/TLR2為登革熱重症發炎的重要共同調控機制。

為驗證是否能有效抑制此發炎機制，研究團隊設計可同時辨識CLEC5A與TLR2的雙特異性抗體，並分別建立IgG1與IgG4兩種抗體形式進行功能評估。實驗結果顯示，不論IgG1或IgG4形式，皆能顯著抑制TNF-α、IL-6、IL-8與MCP-1等關鍵發炎細胞激素的產生，並對四種不同血清型登革病毒及攜帶重症相關NS1變異的病毒株均具有良好的抗發炎效果。

此雙特異性抗體具有跨血清型（pan-serotype）及跨病毒株（cross-strain）抑制登革病毒發炎反應的潛力，可望廣泛應用於不同血清型及不同毒力病毒株所造成的登革病毒感染。

其中IgG4的Fc區域具有較低的效應功能（Fc effector function），可降低Fc介導之免疫活化作用，包括抗體依賴性細胞毒殺作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）及補體活化等效應。在維持良好抗發炎活性的同時，IgG4形式有望進一步提升治療安全性，具有良好的臨床發展潛力。

研究團隊過去已證實，CLEC5A與TLR2所形成的先天免疫訊號軸，不僅參與登革病毒感染所引起的細胞激素風暴，也涉及SARS-CoV-2、日本腦炎病毒（Japanese encephalitis virus）、茲卡病毒（Zika virus）及其他黃病毒（Flaviviruses）所誘發的過度發炎反應。

因此，CLEC5A/TLR2 可視為多種病毒共同利用的宿主發炎訊號平台（common host inflammatory signaling pathway）。此次所開發的抗CLEC5A/TLR2雙特異性抗體，藉由同時阻斷兩條關鍵先天免疫受體，可望廣泛抑制多種病毒所引起的免疫失衡與細胞激素風暴，而不受病毒株或病毒變異的限制。

研究團隊未來將持續進行動物模式及臨床前研究，進一步評估雙特異性抗體的安全性與治療效果，此雙特異性抗體未來除可應用於登革熱治療外，亦具有發展為COVID-19、茲卡病毒、日本腦炎及其他黃病毒感染之廣效抗發炎生物藥（broad-spectrum host-directed biologic）的潛力，為新興病毒感染提供全新的治療策略。