AI大數據助攻 成大、中正大學解開胰臟癌細胞惡化與免疫機制

「癌王」胰臟癌令人聞之色變，國立成功大學今（2/5）指出，成大與中正大學已聯手解開胰臟細胞如何發展成為惡性癌細胞的關鍵，研究成果登上國際期刊。

成大發布新聞稿表示，胰臟癌是一種極具侵略性的惡性腫瘤，由於缺乏早期診斷的生物標記，往往在被診斷出時已處於晚期，無法進行手術切除，並且對化療藥物反應不佳，患者的存活率低於 10％。

成大醫學院長沈延盛與中正大學校長蔡少正研究團隊，透過基礎與臨床的合作，結合最新的生醫AI大數據分析技術與臨床實證醫學，解開胰臟細胞如何發展成為惡性癌細胞的關鍵。此項研究成果刊登在今年1月份的國際頂尖期刊《分子腫瘤》（Molecular Cancer）上。

成大提到，KRAS 致癌基因突變是胰臟癌的一個重要特徵，大約 90％的胰臟癌檢體中都會發現有KRAS基因的突變。過往的觀念認為KRAS基因突變會持續活化細胞內的訊息傳遞路徑，使細胞不斷生長和分裂，而形成癌症。然而，這樣的推論，無法解釋為何胰臟癌好發於較年長的人（發病年齡的中位數是 65 歲）以及為何KRAS基因突變的良性腫瘤需要大約16年的時間才轉化為惡性癌細胞。

研究團隊花了6年多，仔細檢驗基因轉殖小鼠的胰臟檢體，再利用單細胞核酸定序分析早期與晚期人類胰臟癌的檢體，找到一個未曾被發現的盲點。那就是KRAS基因突變的細胞，雖然會增生，但是卻伴隨著老化及細胞凋亡的現象，顯示單單是KRAS基因突變，並不足以造成胰臟癌的發生。人類身體有保護機制，讓這些異常的細胞走向死亡。

研究團隊發現另外一個基因的缺失，是讓KRAS基因突變的細胞可以活下來並繼續生長的原因。這個基因就是雙特異性去磷酸酶-2（Dual specificity phosphatase-2, DUSP2）。團隊從單細胞定序分析的資訊中發現有一小群 KRAS 突變的細胞，隨著胰臟癌的進程而增加。進一步分析發現這一群細胞缺少雙特異性去磷酸酶-2的表現。為了驗證這個發現，研究團隊花了 3 年的時間，產製了胰臟細胞限定的雙特異性去磷酸酶-2剔除、KRAS突變的雙基因轉殖小鼠。結果證實這樣的小鼠會自發性的產生胰臟癌，且有嚴重的癌細胞轉移現象，和人類胰臟癌非常類似。

研究團隊再透過細胞交談分析技術，找到腫瘤微環境中的一群特殊的巨噬細胞具有關鍵角色。當巨噬細胞與胰臟癌細胞相互作用時，會抑制雙特異性去磷酸酶-2的表現，進而使細胞外訊息調節蛋白激酶持續活化，促使腫瘤細胞增生、轉移與免疫逃脫的機制啟動。團隊發現了一個新穎的TIMP1-CD63之訊息傳遞，是巨噬細胞與癌細胞之間互相調控之重要機制。透過這個對話機制，癌細胞獲得了免疫特權，不但逃脫了被免疫系統消滅的命運，也使得最先進的細胞免疫治療失效，這也是胰臟癌難以根治的原因之一。

成大指出，研究暗示了胰臟炎等慢性發炎是胰臟癌發展的重要因素。KRAS 基因變異是無可避免的自發性反應，但雙特異性去磷酸酶-2可視為一個腫瘤抑制基因，可以保護胰臟細胞不會變成癌細胞。但是，如果發炎不被抑制，則巨噬細胞將會被召集到胰臟的微環境中，將會引發惡性循環，最終導致胰臟癌的惡性轉變。

沈延盛表示，了解胰臟癌腫瘤微環境內各種細胞間的相互影響，對於未來開發阻斷策略、提高早期診斷率及改善患者預後具有重要意義。